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세포의 생존을 조절하는 단백질의 구조, 메커니즘 최초 규명

광주과학기술원 엄수현 교수
우리 몸을 유지하는 세포는 약 40조 개, 이 가운데 세포의 모양을 유지하거나 이동, 세포 분열 등 세포생존 조절에 관여하는 단백질(EFhd2)의 구조와 작용 메커니즘이 밝혀졌다. 

한국연구재단(이사장 조무제)은 “광주과학기술원 엄수현 교수 연구팀이 신규 세포 골격 조절 단백질인 EFhd2의 고해상도 3차원 구조를 밝혀내고, 작용 메커니즘을 최초로 규명했다”고 밝혔다. 

EFhd2는 액틴다발의 형성을 조절하는 기능을 통해 세포의 이동에 관여한다. 최근 연구결과에 따르면 EFhd2가 비정상적으로 과 발현될 경우 세포 이동속도의 증가로 암세포 전이에 영향을 주게 되는 것이 알려져 항암제 개발 표적단백질로 주목 받고 있으며, 알츠하이머 환자의 뇌에 있는 타우 변이체와 함께 응집되어 병인으로 작용한다고 알려져 있으나, 3차원 구조의 부재로 EFhd2의 작용기전을 설명하기에 한계가 있었다.

연구팀은 X-선 결정학 기법을 이용해 우리 몸의 EFhd2에 칼슘이 결합된 구조와 결합하지 않은 3차원 구조를 밝혀냈다. EFhd2의 액틴 결합부위에는 칼슘결합에 필수적인 EF-hand 도메인이 포함되어 있다.

여기에 칼슘이 결합하면 액틴 결합 부위의 구조가 안정화되어 액틴다발 형성유도 기능이 가능해졌다. 반면 EF-hand 도메인에 칼슘이 결합하지 않으면 액틴 결합 부위가 역동적인 구조로 변화되는 것을 확인하였다.

(그림 1) 인간 EFhd2의 야생형과 변이체의 구조적 역동성 비교
인간 EFhd2 액틴결합부위의 3차원 구조. 야생형 EFhd2의 액틴결합부위에는 2개의 칼슘이 결합하는데, 1개의 칼슘이라도 결합하지 않으면 (변이체1, 변이체2) 구조적 동역학이 증가하게 된다. 칼슘결합여부에 따른 구조적 동역학의 변화는 EFhd2의 액틴다발형성기능에 직접적인 영향을 미친다.

이러한 구조적 변화가 칼슘을 결합하지 않은 EFhd2의 액틴다발 형성 기능감소의 원인임을 밝혔다. 이는 EFhd2에 의한 세포골격 조절기능이 칼슘결합여부에 따라 발생하는 구조적 역동성 변화에 기인한다는 것을 의미한다. 

*EF-hand : 두 개의 알파나선이 하나의 고리로 이어진 형태로써 주로 칼슘결합단백질에 나타나는 기본구조
*X-선 결정학 기법 : 생체고분자의 결정으로 X-선 회절패턴을 얻고 전자밀도 지도를 얻어 원자수준의 고해상도 3차원 구조를 해석하는 방법  
*액틴 : 세포골격 유지에 필요한 섬유질 단백질로 중합체인 액틴필라멘트를 만들고 여러 가닥이 모여 액틴다발을 형성함. 


엄수현 교수는 "이번 연구 성과는 세포 생존 조절에 관여하는 EFhd2의 칼슘 결합 여부에 따른 액틴다발형성 조절 메커니즘을 원자수준에서 세계 최초로 규명한 것이다. 암세포 전이 저해를 목적으로 하는 항암제 개발, 알츠하이머병, 치매 등 다양한 신경퇴행성 질환 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다"라고 연구의 의의를 설명했다.  


(그림 2) 인간 EFhd2의 액틴다발형성 메커니즘 모식도
EFhd2는 칼슘이 결합된 2량체(분자 두 개가 모여 활성을 나타내는 형태. EFhd2는 2량체가 기본단위로써 액틴다발형성 기능이 활성화됨) 상태로 액틴다발을 형성한다. 칼슘이 결합하지 않으면, 2량체 상태에서 2개의 액틴결합부위의 구조적 동역학에 직접적인 영향을 미치게 되고, 액틴 다발 형성기능이 감소하게 된다.

한편 이번 연구성과는 미래창조과학부·한국연구재단의 기초연구사업(개인연구), 바이오의료기술개발사업, 방사선기술개발사업의 지원으로 수행되었으며 국제적인 학술지 네이처(Nature) 자매지인 사이언티픽 리포츠(Scientific Reports)에 12월 15일자에 게재되었다.
 


다음은 연구를 주도한 광주과학기술원 엄수현 교수와의 일문 일답 
   

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
 

인간 EFhd2는 2004년 처음 보고된 신규 단백질이다. 현재 국내에서는 본 연구실과 함께 광주과학기술원에 재직 중인 전창덕 교수 연구실과 송우근 교수 연구실에서 활발하게 연구가 진행되었다.

다른 연구팀에서 우선 EFhd2의 세포 내 기능에 관한 연구를 진행하는 과정에서 EFhd2 단백질에 대한 생물학적 중요성 및 질병 연관성이 확인됨에 따라 연구팀에서 EFhd2의 작용 메커니즘을 3차원구조를 통해 더 자세하게 규명하고자 이 연구에 착수하게 되었다.
 

□ 연구 전개 과정에 대해 말씀해 주신다면?
 

인간 EFhd2의 야생형 구조 (칼슘결합형태)는 이미 본 연구실에서 수년 전에 규명하였으나, 야생형구조정보만 있는 상황에서 생리적인 의미를 설명하기에 한계가 있었다. 이에 따라 변이체의 구조를 규명하여 칼슘결합여부에 따른 액틴다발조절기전을 원자수준에서 설명할 수 있었다.

야생형과 변이체의 구조를 비교해보니, 칼슘이 결합하지 않을 경우 구조적 동역학에 차이가 발생함을 확인하였으며, 이는 액틴다발형성기능의 감소를 유발함을 규명하였다.

추가적으로 생화학적-생물리학적 실험기법을 이용하여 EFhd2 이량체에 의한 칼슘의존성 액틴다발형성기전 모델을 제시하였으며, 이러한 연구결과는 항암제 및 신경퇴행성 질환 치료제 개발에 있어서 중요한 자료가 될 것으로 예상 된다.
 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복하였는지?
 

연구팀은 그동안 다양한 단백질을 타깃으로 삼차원 구조 규명과 동시에 기능연구를 수행했었으나, EFhd2와 같은 세포골격단백질은 그동안 다뤄보지 않았던 타깃 단백질이라서 연구하는 과정동안 생소한 부분이 많이 있었다.

수년간 갖춰온 연구 결과들을 토대로 세포골격단백질로써의 기능을 구조적 측면에서 효과적으로 설명하기 위해 그 만큼 고민이 많았던 시기에 세포골격단백질 분야에서 세계적 권위자로 알려져 있는 Dominguez 박사 (펜실베니아 대학) 에게 조언을 구하게 되었고, 이것이 논문을 완성하는데 중요한 계기가 되어 결국엔 좋은 결과를 얻을 수 있었다고 생각한다.
 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
 

연구팀은 인간 EFhd2의 야생형(칼슘 결합 형태) 및 변이체 (칼슘이 결합되지 않은 형태)의 3차원 구조를 단백질 정보 은행에 처음 등재하였고, 이들 구조를 통해 EFhd2에 의한 칼슘의존성 액틴다발형성조절기전을 원자수준의 고해상도로 규명한 세계 최초의 사례이다.

이와 더불어, 생화학적-생물리학적 접근법을 통해 EFhd2의 2량체가 어떤 형태로 형성되며, 칼슘이 EFhd2 에 어떤 방식으로 영향을 줘서 액틴다발형성기능이 조절되는지를 세계 최초로 규명하였다.

신규 세포골격 조절단백질로써 핵심 부분인 액틴결합부위의 3차원 구조 및 생화학적 특성을 규명함으로써 향후 EFhd2를 타깃으로 하는 항암제 및 신경퇴행성 질환 치료제 개발의 토대를 마련하였다.
 

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?
 

연구팀은 EFhd2의 핵심부분인 액틴결합부위의 삼차원 구조를 규명하였으나, 그 외에 EFhd2의 안정성에 영향을 주는 것으로 알려진 N말단과 2량체 형성에 필수적인 C말단부분의 구조는 아직 규명되지 않았다.

EFhd2의 핵심부분뿐만 아니라 N말단과 C말단이 전부 포함된  3차원구조 규명을 시도할 예정이며 이를 토대로 EFhd2와 관련된 질병 치료제 개발에 기여하고자 한다. 
 

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

한 명의 리뷰어가 리뷰 과정에서 이 논문 내용 중 특정 실험에 대해 통상적으로는 언급되지 않는 지적을 했다. 리뷰어의 질문에 대한 답을 제시하기 위해서는 짧은 리뷰기간 동안 추가실험을 더 해야 했으나 다행히 정해진 기간 내에 만족할 만한 결과를 얻었고, 이를 통해 내용면에서 보다 완성된 논문을 보고할 수 있었다.

 

안병춘 기자 이기자의 다른뉴스보기[2017년01월17일 09시00분]
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